劫持泛素连接酶并靶向胞内蛋白质进行降解的双特异性功能分子。

优势：

• 攻破“不可成药”的难题

• 多种递送手段

• 穿越血脑屏障的能力

• 组织特异性靶向的可能性

• 具备有一些小分子独有的优势

为什么是PROTAC ？

PROTAC与其他分子胶降解剂相比有什么优势?

PROTAC研发工作流程

有哪些挑战？

• 膜渗透机制

• 难以捕获或识别的暂时性晶体结构

• ADME和毒性研究

缺点是什么?

• 分子大小引起一些的临床研究困难

• 漫长的探索阶段

• 脱靶效应

• 钩状效应

PROTAC药物开发:

• 降解效果:降解时间和降解百分比。

• 钩状效应:当PROTAC浓度过高时，会对目标降解产生负面影响。

• 协同性:目标蛋白与E3连接酶之间的良好相互作用，使二者之间产生一种正向的协同作用。

• 当排斥作用发生时，会抑制三元络合物的形成时。

PROTAC介导的三元络合物的形成与钩状效应的发生。钩状效应是PROTAC的浓度效应结果(黑线)。减少钩状效应的一种可能的方式是增加PPIs的共结合的量以稳定三元配合物(红线)。

参考文献

1. Cecchini C, Pannilunghi S, Tardy S, Scapozza L. From Conception to Development: Investigating PROTACs Features for Improved Cell Permeability and Successful Protein Degradation. Front Chem. 2021;9:672267. Published 2021 Apr 20. doi:10.3389/fchem.2021.672267

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