肿瘤缩小只是第一步：ADC临床前评价还要回答什么？

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）的技术探索正走向更精细的选择性工程。2026年8月27日，FDA授予CytomX掩蔽型EpCAM ADC Varseta-M快速通道资格，用于复发或难治性转移性结直肠癌。快速通道旨在促进开发与审评，并不等同于药物获批。

ADC由抗体、Linker和Payload组成，利用抗体将细胞毒性Payload递送至靶细胞。但进入临床前研究后，判断一款ADC是否值得继续推进，不能只看肿瘤有没有缩小，还需要综合考虑靶点、体外活性、体内暴露、药效和耐受性之间的关系。

从结构上看，ADC可以简单概括为：

进入完整机体后，ADC需要经历循环稳定、肿瘤分布、靶点结合、内化和Payload释放等多个环节，任何变化都可能影响药效与耐受性。

Varseta-M所代表的掩蔽型ADC更强调治疗选择性：EpCAM在肿瘤和正常上皮组织中均可表达，因此临床前研究不仅要看杀伤效果，还要评价肿瘤中的激活、组织分布、游离Payload及安全性，以验证其治疗窗假设。

传统评价通常关注体外能否杀伤肿瘤细胞，以及体内能否抑制肿瘤生长。这些结果对于ADC同样重要，但往往只能回答“有没有药效”，未必能够解释“为什么有效”和“是否值得继续推进”。

1.只看靶点阳性，难以解释药效差异

即使均为靶点阳性，高、中、低表达模型对同一ADC的响应也可能不同。同一肿瘤内部还可能存在表达异质性，而检测到靶点也不代表抗体一定能够有效结合并完成内化。

因此，仅凭“靶点阳性”选择模型，很难建立靶点表达与ADC药效之间的真实关系。

2. 只看体外杀伤，难以判断活性能否转化至体内

体外细胞实验是早期筛选的重要工具，但进入机体后，ADC还要经历循环稳定、组织分布、肿瘤暴露和Payload释放等过程。

因此，体外杀伤结果能够说明候选ADC具备活性，却不能单独证明这种活性能够转化为稳定的体内药效。

3.只看肿瘤生长曲线，难以支持候选药物筛选

肿瘤生长抑制率（TGI）是体内药效评价的常用指标，但相近的TGI，背后可能对应不同的剂量、暴露和耐受性。

例如，两款ADC均能抑制肿瘤生长，其中一款在较低剂量下即可产生稳定药效，另一款则需要更高剂量并伴随明显体重下降。仅看最终肿瘤体积，很难判断哪款候选药物更值得推进。

这意味着ADC临床前评价需要建立能够相互解释的研发证据链。

ADC临床前研究不是把靶点检测、体外杀伤、动物药效和PK实验简单排列在一起，而是要让不同结果能够相互解释。其中，最关键的是三条证据链。

第一条：靶点—药效关系

ADC药效评价首先需要回答：

研究不能止步于“靶点阳性”，而应建立以下关系：

可选择靶点高、中、低表达及阴性模型进行比较，观察药效是否随表达水平变化，并结合抗体结合、内化及必要的对照实验解释结果。

如果项目涉及旁观者效应，还应评价ADC对邻近靶点低表达或阴性细胞的影响。需要注意的是，靶点表达与药效不一定呈简单线性关系，还需结合内化效率、Payload敏感性和体内暴露综合判断。

第二条：体外—体内转化关系

确认候选ADC具有靶点相关的体外活性后，下一步需要回答：

体外实验与体内药效不应被视为彼此独立的模块，而应形成连续的转化路径：

应优先选择已完成靶点和体外敏感性表征的模型开展体内实验，并保持体外与体内模型的对应关系。

如果体外杀伤较强但体内药效不足，可进一步判断问题是否来自循环稳定性、体内暴露、肿瘤渗透或Payload释放。这有助于区分“分子活性不足”与“体内递送不足”。

第三条：剂量—暴露—药效—耐受性关系

当候选ADC在动物模型中产生药效后，研究还需要回答：

因此，体内评价不能只比较最终TGI，而应建立以下关系：

可通过多个剂量水平观察起效速度、最大药效和持续时间，并根据项目需要检测完整ADC、总抗体或游离Payload等分析物。

药效还需要与动物体重、一般状态及必要的实验室指标同步解读。即使候选ADC能够明显抑制肿瘤，如果需要较高暴露且伴随耐受性信号，其后续价值仍需谨慎判断。

三条证据链最终指向同一个问题：现有数据是否足以支持候选ADC继续进入下一阶段？

要建立上述证据链，模型选择就不能从“有哪些模型”出发，而应从“当前需要回答什么研发问题”出发。

CDX适合早期候选分子比较、靶点—药效关系和剂量探索；PDX可进一步观察肿瘤异质性背景下的响应，但不能被简单理解为能够预测临床疗效。涉及Fc效应、肿瘤免疫微环境或与免疫检查点抑制剂联合治疗时，则需要考虑传统免疫缺陷模型的局限。

对ADC药物进行荧光标记并验证对靶细胞的结合能力：

流式检测ADC（荧光+）标记的靶细胞“酸洗”前后变化：

共聚焦显微镜观察ADC药物(DS8201)的内化：

体外案例：（DS-8201）IC50测定

体外案例：DS-8201旁观者效应实验结果

体内药效案例：