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多靶点减重药头部药企持续布局，临床前研究面临哪些挑战

来源: | 作者:派思维新 | 发布时间: 2026-08-19 | 10 次浏览 | 🔊 点击朗读正文 ❚❚ ▶ | 分享到:


摘要



近年来，随着GLP-1受体激动剂在全球市场取得突破性进展，减重药物研发进入快速发展阶段。从GLP-1单靶点，到GLP-1/GIP双重激动剂，再到GLP-1/GIP/胰高血糖素（GCG）三重激动剂，多靶点策略不断涌现，减重药已成为全球创新药研发备受关注的赛道之一。


头部企业的研发管线进一步体现了这一趋势。2026年全球医药市场展望报告中显示礼来正在开发GIP/GLP-1/胰高血糖素受体三重激动剂retatrutide，探索多受体协同作用在体重管理及代谢改善中的潜力；安进则布局长效候选药物MariTide，通过差异化作用机制和更低的给药频率探索长期体重管理方案。多个案例表明，减重药竞争正从单纯关注体重降幅，延伸至作用机制、给药便利性和耐受性的综合差异化，也对肥胖模型选择与临床前药效评价提出了更精细的要求。



一、减重药研发为何持续升温？



图源：WHO


肥胖已成为全球重要的公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）资料，2022年全球约每8人中就有1人患有肥胖；约25亿成年人超重，其中超过8.9亿人患有肥胖。WHO将肥胖定义为一种由遗传、神经生物学、饮食行为和环境等多种因素共同驱动的慢性、复发性疾病。超重和肥胖与心血管疾病、糖尿病、癌症等多类非传染性疾病负担相关，因此肥胖治疗的目标也不应局限于体重数字本身。

  • GLP-1受体激动剂：通过延缓胃排空、增强饱腹感及减少能量摄入实现减重；

  • GLP-1/GIP双重受体激动剂：在减重基础上进一步改善糖脂代谢；

  • GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂（Triple Agonist）：兼顾食欲调节、能量消耗及糖代谢改善，被认为是下一代减重药的重要研发方向。


随着越来越多创新机制进入临床研究阶段，减重药研发已不仅关注体重下降，更关注脂肪分布、代谢改善、心血管获益及长期安全性等综合临床价值。



二、从短效到长效、从单靶点到多靶点：减重药研发版图



从早期短效制剂到每周一次的长效制剂，再到口服剂型，GLP-1受体激动剂的迭代不仅体现在减重与代谢改善效果上，也体现在给药便利性和适应症拓展方面。目前，相关药物已覆盖2型糖尿病和肥胖等领域，为后续双靶点、多靶点及新型制剂的研发奠定了基础。

图1｜已上市GLP-1受体激动剂代表药物


当前减重药研发正由单一GLP-1受体激动，逐步向GIP/GLP-1、GLP-1/GCGR双靶点及GIP/GLP-1/GCGR三靶点方向拓展。与此同时，行业关注点也从体重下降延伸至MASH、OSA及心肾代谢获益，并通过口服小分子和月制剂等技术路径，探索更便捷、更适合长期管理的治疗方案。

图2｜减重药研发趋势（2026）


总体来看，减重药赛道的创新已不再局限于单一靶点或减重幅度，而是逐步转向多靶点协同、给药方式优化及代谢相关共病管理。随着作用机制和给药周期日益多样化，临床前研究也需要根据候选药物特点，合理选择肥胖动物模型，并综合评价体重、摄食、体脂、糖脂代谢、能量消耗及肝脏代谢等指标，为后续研发提供更具针对性的数据支持。



三、肥胖模型如何选择？



目前，临床前减重药研发中常用的肥胖模型主要包括饮食诱导肥胖（DIO）模型、ob/ob小鼠及db/db小鼠等。不同模型各具特点，适用于不同研究阶段和评价目的。


1. DIO模型（Diet-Induced Obesity）

DIO模型是目前减重药研发中应用较为广泛的肥胖模型之一。该模型通过长期高脂饮食诱导实验动物逐渐形成肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢异常及脂肪肝等表型，其疾病发生过程与人类长期高热量饮食导致的肥胖较为接近，因此具有较好的临床相关性。


目前，多种GLP-1类减重药及多靶点减重药采用DIO模型开展临床前药效评价。


2. ob/ob模型

ob/ob小鼠由于瘦素（Leptin）基因缺陷，持续摄食增加，表现为明显肥胖及代谢异常。


该模型发病稳定、建模周期短，常用于肥胖发生机制研究及候选药物早期筛选。但由于其致病机制与大多数人类肥胖存在一定差异，在模拟生活方式相关肥胖方面具有一定局限性。


3. db/db模型

db/db小鼠因瘦素受体缺陷导致肥胖、高血糖及明显胰岛素抵抗。除肥胖研究外，该模型还广泛应用于2型糖尿病及代谢综合征相关药物评价，适用于观察候选药物对糖脂代谢的综合改善作用。


不同肥胖模型具有各自优势，没有一种模型能够完全模拟人类肥胖的全部病理特征。实际研究中，通常需要根据候选药物作用机制、研究目的及评价终点，选择适宜的模型开展药效评价。

DIO、ob/ob与db/db模型的主要特点及应用边界。



四、派思维新肥胖动物模型研究



由于肥胖与糖尿病在流行病学及病理机制上的紧密关联与复杂交互，建立适宜的动物模型对深入揭示其相互作用机制、探索预防策略及评估潜在治疗方案至关重要。常用模型主要使用啮齿类动物（大小鼠），其代谢特征与人类具有较高相似性，肥胖模型和糖尿病模型在构建原理与方法上存在一定的重叠，这反映了疾病本身的密切联系。


2.1 肥胖动物模型

饮食诱导肥胖（DIO）模型[６]：

原理：通过长期喂食高脂饲料（HFD）模拟人类能量摄入过剩，逐步诱导肥胖及相关代谢异常，高度模拟人类肥胖的病理生理过程。目前广泛应用于减肥药物临床前评价及肥胖机制研究。

建模方法：

DIO小鼠：SPF级雄性C57BL/6小鼠，60%高脂饲料喂养8-12周。通常8周后体重平均增长率>50%，模型稳定（11-18周）。表型：体重显著增加，伴血糖、血脂升高及肝功能异常。

DIO大鼠：SPF级雄性SD或Wistar大鼠，45%高脂饲料喂养8周以上。


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体重变化：

不仅仅是一个简单的“吃胖”模型，而是再现了从能量正平衡开始，到脂肪组织重构、系统性炎症、神经内分泌失调和肠道菌群紊乱等一系列复杂的病理生理过程。


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病理HE染色：

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优势： 成本低、成功率高、重复性好，病理机制贴近人类。


体成分分析：

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血生化分析：

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Blood biochemistry tests

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Blood biochemistry tests


遗传性肥胖模型[４]：

原理：利用特定基因突变（如瘦素系统缺陷）自发产生肥胖及相关代谢表型（食欲亢进、高脂血症、胰岛素抵抗）。

代表性模型：

ob/ob小鼠（瘦素基因突变）：表现为重度肥胖（尤以性腺及棕色脂肪组织显著堆积为特征）、严重胰岛素抵抗、脂肪肝及糖尿病。

db/db小鼠（瘦素受体基因突变）：肥胖程度相对较轻（皮下脂肪增量显著），脂肪细胞分化缺陷明显，皮下脂肪炎症反应加剧，较早出现β细胞功能衰竭，出现接近人类T2DM晚期的表型。



结语



随着GLP-1及多靶点减重药物持续发展，减重治疗正进入创新加速的新阶段。对于创新药研发而言，科学、规范的临床前评价体系是连接基础研究与临床应用的重要桥梁，而模型动物则是其中不可或缺的核心工具。