类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，临床病理特征主要表现为三个方面：①关节局部炎症细胞浸润引发慢性炎症；②关节滑膜增生导致关节破坏、畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段；③关节进行性破坏，主要表现为骨侵蚀、软骨组织损伤及骨丢失等。RA全球患病率约为0.5%~1%，我国患病率约为0.32%~0.36%，女性患者约为男性患者的2~3倍，在自然病程中，10年致残率可超过60%，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。
病因和发病机制
目前临床上对RA发病原因和发病机制还未有明确的研究及统一的认识，可能与自身免疫、遗传、感染、性别、环境等因素有关。
临床症状和并发症
RA主要症状包括关节症状和关节外症状。临床表现为慢性、多关节的疼痛、肿胀、晨僵、关节畸形、关节功能障碍，以及关节外的多脏器损害。RA起病隐匿，病变常常呈对称性累及双手近端指间关节、腕关节、肩关节、膝关节等人体关节，还会累及肺、心、肝、血管、神经等多个脏器并引起系列并发症如类风湿性结节、弥漫性间质性肺纤维化、胸膜炎、心包炎、类风湿血管炎、肉芽肿病变和滑膜肿胀增厚引起的脑、脊髓、周围神经、自主神经等损害。
类风湿性关节炎动物模型
动物模型的建立和应用是研究疾病的有效方法，有效的动物模型有助于了解疾病的发病机制，也能够筛选出有效的治疗药物。目前多种动物模型已被广泛用于RA的病因、发病机制、新治疗靶点等的研究和新疗法的评估，包括诱导性、转基因型、自发性及病证结合动物模型，其中，佐剂诱导的大鼠关节炎模型、胶原诱导的大、小鼠关节炎模型和胶原抗体诱导的小鼠关节炎模型是目前研究RA最为广泛和经典的模型。
1.佐剂诱导的大鼠关节炎模型（Adjuvant-Induced Arthritis，AA）AA 最早由细菌学家 Pearson CM 于 1956 年在大鼠上建立，是较早使用的经典RA动物模型，广泛用于RA致病机理研究、自身免疫疾病调节的研究及抗关节炎药物评价。
Table 1 - Rat Strains Commonly used for AA
造模机制：基于抗原模拟机制，位于结核杆菌的一个蛋白分子MtbH37Ra与关节滑膜上的一个糖蛋白分子HSP650结构相似，可以被同一株T细胞克隆所识别，从而诱发针对关节的免疫反应。造模方法：于大鼠足趾或尾根部皮内注射含有灭活分枝杆菌（Mtb）或减毒卡介苗的完全弗氏佐剂进行免疫诱导。模型特点：AA模型主要表现为局部的炎性反应，病理特征和RA的临床表现在关节肿胀、滑膜炎症、炎性细胞浸润、血管翳形成等方面具有高度相似性，造模方法简单有效，但在病理生理学特点上存在一定差别，且缺乏慢性病变特征，有一定的局限性。
2.胶原诱导的关节炎模型（Collagen-Induced Arthritis，CIA）1977年D.E.Trenthem根据胶原可能诱导体内产生关节炎性质的自身免疫反应这一理论，用牛Ⅱ型胶原（typeⅡcollagen，CⅡ）免疫大鼠，成功创立了CIA大鼠模型。1980年Courtenay等提出使用Ⅱ型胶原诱导小鼠关节炎模型。由于具有免疫耐受性的破坏和自身抗体的产生，使CIA 成为RA研究的活体模型金标准。CIA模型可用于RA发病机制、自身免疫病理调节、细胞因子作用的研究以及抗RA药物的药效学研究。
CIA模型遗传背景和免疫病理学改变与RA疾病相似，不仅具有急性病变，还有一定的慢性病变特征。临床表现为多发性末梢关节炎，病理变化主要是增生性滑膜炎，继之关节软骨破坏，直至骨的破坏，单核细胞浸润并持续存在于滑膜中。
常用大鼠品系：SD、Wistar、Lewis大鼠等。大鼠对CIA的易感性与MHC RT1类型有关。但大鼠CIA受到MHC类型的限制较小鼠少，具有不同MHC类型的各种大鼠品系都会发生关节炎，但关节炎的发生率和严重程度，以及抗体和T细胞表位特异性在各个品系中都有所不同。
Table 2 - Rat Strains Commonly used for CIA
造模机制：胶原蛋白是细胞外间质成分，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型和Ⅲ型胶原存在于皮肤和一些器官的间质中，而Ⅱ型胶原大量存在于关节软骨中。用异源性Ⅱ型胶原免疫动物，可诱导体内产生针对关节软骨中地Ⅱ型胶原的自身免疫反应，建立关节炎模型。造模方法：Ⅱ型胶原与完全弗氏佐剂混匀乳化后大鼠尾根部皮内注射进行初次免疫，7天后尾根部皮内注射Ⅱ型胶原与不完全弗氏佐剂混匀的乳化胶原进行再次免疫。常用小鼠品系：DBA/1、C57BL/6、BALB／c不同种系小鼠对CIA的敏感度不同，主要与其特定基因MHC-Ⅱ的表达有关。研究表明，MHC表现为H2r、H-2q的单倍型小鼠对CIA易感性最强，如DBA／1（H-2q）、B10.RⅢ（H-2r）小鼠；而MHC表现为H-2b、H-2d的小鼠，对关节炎胶原诱导具有相对抵抗性，属于易感性较差的品系，如C57BL／6（H-2b）、BALB／c（H-2d）小鼠。
此外，不同品系小鼠对来源性CⅡ的敏感度也不同， DBA／1小鼠对鸡、牛、猪和人源性CⅡ均高度敏感；B10.RⅢ小鼠对牛和猪源性CⅡ有强反应，但对鸡源和人源性CⅡ的反应较差；而易感性差的C57BL／6小鼠对鸡源性CⅡ有强烈的免疫应答。
Table 3 - Mouse Strains Commonly used for CIA
造模方法：Ⅱ型胶原与完全弗氏佐剂混匀乳化后小鼠尾根部皮内注射进行初次免疫，21天后尾根部皮内注射Ⅱ型胶原与不完全弗氏佐剂混匀的乳化胶原进行再次免疫。
3.胶原抗体诱导的关节炎模型（Collagen-Antibody-Induced Arthritis，CAIA）CAIA模型是经典CIA模型的扩展，是抗体诱导型关节炎模型中比较常用的一种，临床症状与RA相似，可以用来研究基因、年龄、性别以及效应细胞在关节炎终末阶段发病机制中的影响。与有限MHC单倍型的CIA不同，CAIA几乎可以在大多数小鼠品系中诱导关节炎发展，并可在短时间内迅速发病。
常用小鼠品系：DBA/1、C57BL/6、Balb/c、B10小鼠等。Table 4 - Mouse Strains Commonly used for CAIA
造模机制：通过靶向Ⅱ型胶原蛋白的各种表位的抗体混合物来诱导关节炎的发生。
造模方法：小鼠麻醉后腹腔或尾静脉注5-克隆胶原抗体混合物。3d后，尾静脉或腹腔注射大肠杆菌脂多糖（LPS）加强免疫。
模型特点：CAIA模型可在短时间内快速发病，发病率、可重复性及稳定性较高，其发病部位出现大量的中性粒细胞浸润，并伴随关节及周围软骨的损坏，血管翳的形成以及纤维蛋白的沉积，但CAIA模型很难观察RA慢性变化，且成本昂贵。
派思维新RA疾病模型案例研究
Model: Collagen-induced arthritis in DBA/1 mice
Animal: Male DBA/1 Mice
Positive Control Drug: Tofacitinib Citrate Tablets
Evaluating arthritis: Body Weight, Paw Volume, Arthritis Score, Spleen Index, Histological, Inflammatory Cytokines, etc.
Results:
The spleen tissue and spleen index of CIA mices
Representative clinical signs of CIA in the hind paws on Day 49 and Representative Micro-CT images, HE images of the disease progression, 10X
Serum TNF-α, IL-1α, IL-6 and INF-γ Levels detected by the Cytometric Bead Array (CBA)
